Bacterias al rescate: Aliadas inesperadas en la lucha contra las enfermedades humanas

¿Qué es lo primero que se os viene a la cabeza cuando oís la palabra “bacterias”? Probablemente lo primero que penséis serán enfermedades, infecciones, suciedad, malos olores… ¡Y no es para menos! Durante mucho tiempo, estos microorganismos han sido los villanos de nuestras historias, los culpables de infecciones y epidemias que han azotado a la humanidad, como ocurrió con la peste negra o el cólera. Pero, ¿y si os dijera que algunas de estas diminutas criaturas pueden ser nuestros mejores aliados en la lucha contra enfermedades humanas?

Así es, amigos. El mundo microscópico es mucho más complejo y fascinante de lo que imaginamos. Entre las miles de especies de bacterias que pueblan nuestro planeta existen algunas que tienen el potencial de convertirse en poderosas herramientas terapéuticas. Es posible que hayas oído hablar de los probióticos, microorganismos con la capacidad de mantener o mejorar la microbiota normal del cuerpo. No obstante, pese a que pueden utilizarse en algunos casos como tratamiento, generalmente presentan un uso más preventivo. En este artículo, en cambio, vamos a explorar cómo la ciencia está aprovechando el potencial de estos microorganismos para combatir distintas enfermedades, como el cáncer. Preparaos para un viaje alucinante al interior del cuerpo humano, donde las bacterias se convierten en nuestros superhéroes particulares.

BACTERIAS CON GPS: NAVEGANDO HACIA EL TUMOR

En la lucha contra el cáncer, la terapia CAR-T (linfocitos modificados genéticamente) ha supuesto un gran avance, especialmente en los tumores sanguíneos. No obstante, presenta eficacia reducida en la gran mayoría de casos de cáncer: los tumores sólidos. Por otra parte, una de las grandes desventajas de las terapias anticancerígenas es que presentan efectos off-target, es decir, efectos secundarios indeseados. Para intentar solucionar este problema, varios laboratorios de Nueva York (EEUU) han aprovechado la capacidad de muchas bacterias de colonizar de forma selectiva núcleos tumorales inmunoprivilegiados y crecer los microambientes tumorales hipóxicos y necróticos. En dicha investigación modificaron genéticamente cepas de Escherichia coli que se utilizan como probióticos, y lograron obtener bacterias capaces de infiltrarse en el tumor de forma específica, proliferar y marcar a las células cancerosas para que sean más reconocibles por los linfocitos CAR-T (figura 1). Esta terapia ha mostrado resultados prometedores en ratones, incrementando la actividad del sistema inmune en el tumor y reduciendo significativamente la toxicidad del tratamiento en otras partes del cuerpo. No obstante, aún se están realizando más estudios para poder dar el salto a ensayos clínicos con humanos.

Figura 1. Mecanismo de acción de bacterias modificadas para infiltrar y marcar tumores. Adaptación de Vincent et al. Science. 2023. Creado con Biorender.

BACTERIAS “MENSAJERAS”: LLEVANDO NEOANTÍGENOS TUMORALES AL SISTEMA INMUNE

Otra línea de investigación en los tratamientos contra el cáncer se centra en los neoantígenos tumorales, unas moléculas expresadas en la superficie de las células cancerosas y que no se encuentran en otros tejidos, lo que atrae la atención del sistema inmune específicamente hacia el tumor. A día de hoy se están llevando a cabo varios ensayos clínicos con personas de vacunas contra el cáncer basadas en estos neoantígenos, muchos de los cuales han proporcionado resultados positivos, aunque solo en una pequeña proporción de pacientes. Con el objetivo de aumentar esta eficacia, otro grupo de investigadores de Nueva York ha modificado genéticamente bacterias para que sean capaces de potenciar la expresión de estas moléculas tumorales y de liberarlas, activando tanto la inmunidad innata como la adaptativa y favoreciendo el ataque a las células cancerosas, conduciendo así al control del tumor y a su erradicación. La vacuna desarrollada por este grupo y que contiene dichas bacterias modificadas ha conseguido efectos muy positivos, ya que logra la activación de distintos tipos de células inmunes (APCs, linfocitos T CD4+ y CD8+, células NK…) y reducir la presencia de células inmunosupresoras, las cuales inhiben la actividad del sistema inmune (figura 2). Este estudio concluye que la remodelación del ambiente tumoral consecuente de la vacuna contribuye a una mayor eficacia en comparación con otros métodos de liberación de neoantígenos, aunque sugieren que la combinación de la vacuna con inmunoterapia podría tener un efecto sinérgico, aumentándose la eficacia del tratamiento.

Figura 2. Mecanismo inmunológico mediante el cual las vacunas de neoantígenos basadas en bacterias modificadas cambian el microambiente tumoral. Redenti et al. Nature. 2024.

BISTURÍES BACTERIANOS: MICROJERINGAS VIVIENTES PARA TERAPIAS PRECISAS

Otro ejemplo de uso bacterias como herramientas terapéuticas es el caso de un laboratorio de Massachussets que se centra en un tipo de bacterias endosimbióticas. Estos son microorganismos que viven dentro de las células de otros organismos, estableciendo una relación que puede ser beneficiosa para ambos (simbiosis mutualista) o perjudicial para el hospedador (simbiosis comensal). Las bacterias endosimbióticas han desarrollado complejos sistemas de liberación de proteínas que les permite interaccionar con el hospedador. En este grupo se encuentran los sistemas de inyección contráctiles extracelulares (eCIS), que son una especie de jeringas macromoleculares que permiten la inyección de determinadas proteínas en las células diana. Este grupo de investigación liderado por Feng Zhang ha utilizado el sistema eCIS de la bacteria Photorhabdus asymbiotica y lo ha modificado mediante ingeniería genética para que sea capaz de reconocer células humanas con el objetivo de inyectar proteínas terapéuticas. Este complejo macromolecular con forma de jeringa está constituido por proteínas codificadas por 16 genes diferentes (pvc1-16), y una vez que reconoce a la célula diana, clava en su membrana la punta del complejo contrae la vaina y libera las proteínas de interés (figura 3). En primer lugar, este grupo identificó lo que se conoce como dominio de empaquetamiento, es decir, una región que deben poseer las proteínas de interés para cargarlas en el interior de la jeringa macromolecular. Posteriormente, los investigadores identificaron la zona del complejo que se encarga del reconocimiento de la célula diana y la alteraron para que adquiriera la capacidad de adherirse a células humanas con una alta especificidad. Además de estos estudios in vitro, realizaron ensayos in vivo con ratones, obteniéndose resultados igual de positivos. Por tanto, en este trabajo consiguieron desarrollar una herramienta programable y versátil de administración de proteínas, lo cual podría ser utilizado con fines terapéuticos, ya sea inyectando toxinas de forma específica a células tumorales o aportando proteínas beneficiosas en enfermedades. Algunos ejemplos de aplicaciones de esta herramienta terapéutica podría ser la administración de factores de crecimiento a neuronas con el fin de ralentizar o revertir enfermedades neurodegenerativas, administrar evolocumab (anticuerpo) a hepatocitos para tratar la hipercolesterolemia familiar, o incluso administrar proteínas implicadas en edición génica, como Cas9, para corregir defectos genéticos en células específicas.

Figura 3. Propuesta del mecanismo de acción del sistema eCIS de P. asymbiotica. Kreitz et al. Nature. 2023.

Y así, queridos Micromunders, llegamos al final de este alucinante viaje por el mundo microscópico de las bacterias terapéuticas. Espero que hayáis disfrutado tanto como yo descubriendo cómo estos microorganismos, a menudo despreciados, pueden convertirse en nuestros mayores aliados en la lucha contra enfermedades humanas. Desde marcar tumores con precisión quirúrgica hasta liberar neoantígenos que despierten a nuestro sistema inmune, las bacterias están demostrando tener el potencial de llegar a ser herramientas terapéuticas versátiles y poderosas. Y lo mejor de todo es que esto es solo el principio. La investigación en este campo avanza a pasos agigantados, y no sería de extrañar que en los próximos años fuéramos testigos de avances aún más sorprendentes. Así que la próxima vez que escuchéis hablar de bacterias, recordad que no todas son malas. Algunas, de hecho, nos están abriendo nuevas y prometedoras vías en la biomedicina. ¡Hasta pronto!

Autor: Sergio Camacho Cabañas

REFERENCIAS

Vincent RL, Gurbatri CR, Li F, Vardoshvili A, Coker C, Im J et al. Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting. Science. 2023 Oct 13;382(6667):211-218. doi: 10.1126/science.add7034. Epub 2023 Oct 12.

Redenti A, Im J, Redenti B, Li F, Rouanne M, Sheng Z et al. Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy. Nature. 2024 Nov;635(8038):453-461. doi: 10.1038/s41586-024-08033-4. Epub 2024 Oct 16.

Kreitz J, Friedrich MJ, Guru A, Lash B, Saito M, Macrae RK, Zhang F. Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system. Nature. 2023 Apr;616(7956):357-364. doi: 10.1038/s41586-023-05870-7. Epub 2023 Mar 29.